商品名称：甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)

【贮 藏】 低于25℃ 密封保存

【包 装】 0.2g*120片/盒。

  拼音全码：JiaBenHuangSuanSuoLaFeiNiPian(DuoJiMei)

【主要成份】 化学名：4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐 分子式：C21H16ClF3N4O3 • C7H8O3S分子量：637.0

【适应症/功能主治】 1、治疗不能手术的晚期肾细胞癌。 2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。 目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益

【用法用量】 口服，以一杯温开水吞服。 推荐剂量： 推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g（2×0.2g）、每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

【不良反应】 以下数据主要来自本品在晚期肝细胞癌和晚期肾细胞癌临床试验中获得的安全性数据，包括欧美和亚洲国家的数据（见

【禁 忌】 对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

【注意事项】 本品必须在有使用经验的医生指导下服用。 目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如TACE比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优势，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益（见请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。

【儿童用药】 尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性及有效性资料。

【老年患者用药】 不需根据患者的年龄（65岁以上）调整剂量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠 尚无妊娠期妇女服用索拉非尼的足够临床资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代谢产物可通过大鼠的胎盘屏障，推测索拉非尼可抑制胎儿的血管生成。 育龄妇女在治疗期间应注意避孕。如在孕期应用索拉非尼，应告知患者药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。 孕期避免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才应用于妊娠妇女（见

【药物相互作用】 多烯紫杉醇：既往研究结果显示，多烯紫杉醇（75mg/m2或100mg/m2）与索拉非尼（0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多烯紫杉醇用药时停用三天），可导致多烯紫杉醇的AUC增加36%-80%。建议本品与多烯紫杉醇联合应用时，需谨慎（见

【药物过量】 尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。 索拉非尼的最高剂量为每次0.8g，每日两次，在此剂量下所观察到的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。 如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行相应的支持治疗。

【药理毒理】 药理作用 索拉非尼是多种激酶抑制剂，在体外可抑制肿瘤细胞增殖。 索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖，包括小鼠肾细胞癌、RENCA模型和无胸腺小鼠移植多种人肿瘤模型，并抑制肿瘤血管生成。 毒理研究 通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。 重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变（退化和再生）。 幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达600mg/m²体表面积时（相当于临床推荐剂量500mg/m²体表面积时的1.2倍）股骨骺板不规则增厚，此生长板附近骨髓细胞减少（200mg/m²/天）和牙质成分的改变（600mg/m²/天）。在成年犬未发现类似情况。 致突变性：以哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）进行了体外染色体畸变试验，索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验（Ames试验）结果为阳性，药品中其限度控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性（受试药物中此中间体含量为0.34%）。 致癌性：未进行索拉非尼的致癌性试验。 生殖毒性：未进行特异性动物生育力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变，因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。典型的改变包括大鼠睾丸、副睾、前列腺和精囊的退化和阻滞。当索拉非尼的日剂量达到150 mg/m²体表面积 (相当于临床推荐剂量500 mg/m²体表面积时的0.3倍) 时，这些效应比较明显。当剂量达到30 mg/m²/日时，在雌性大鼠的卵巢中可观察到黄体中心性坏死和卵泡发育停滞。对试验犬，当剂量达到600 mg/m²/日时，出现生精管退化；当剂量达到1200 mg/m²/日时，出现精液减少。 大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性，包括母体和胎儿的体重减轻，流产机率增加，外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6mg/m²/天、36mg/m²/天时观察到对胎儿的不良后果。

【药代动力学】 与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38%-49%。 索拉非尼的清除半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比，重复给药7天可达到2.5-7倍的蓄积。 给药7天后，索拉非尼血药浓度达到稳态，平均血药浓度峰谷比小于2。 吸收分布 索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似。高脂饮食时，索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低29%。 当口服剂量超过0.4g每日两次时，平均Cmax和AUC的升高不成线性关系。 在体外，索拉非尼与人血浆蛋白结合率为99.5%。 代谢和清除 索拉非尼主要在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用代谢，除此之外，还有UGT1A9介导的糖苷酸代谢。 血药浓度达到稳态时，索拉非尼在血浆中约占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8个已知代谢产物，其中5个在血浆中被检出。索拉非尼在血浆中的主要循环代谢产物为吡啶类-N-氧化物。体外试验表明，该物质的效能与索拉非尼相似，它包含了稳态血浆中约9%-16%的血液分析物。 口服100 mg索拉非尼（溶液剂）后，96%的药物在14天内被消除，其中77%通过粪便排泄，19%以糖苷酸化代谢产物的形式通过尿液排泄。有51%的原形药物随粪便排泄，尿液中未发现原形药物。 酶抑制性体外试验 人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些药物（这些酶的底物）的血药浓度。 索拉非尼通过UGT1A1和UGT1A9通路抑制糖苷酸代谢。当这些药物和索拉非尼合用时，可能会增加UGT1A1和UGT1A9的代谢底物的暴露浓度。 体外试验显示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分别是6和1-2µM。当和索拉非尼同时用药时，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。 CYP2C9底物 人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C9，其Ki值为7-8µM。通过患者（索拉非尼组和安慰剂组）合用华法林来评价索拉非尼对CYP2C9底物的潜在作用，索拉非尼组患者的PT-INR相对于基线的平均变化并不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼并非CYP2C9的体内抑制剂。 CYP3A4抑制剂 酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用

【临床试验】项）。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜治疗手段。
【临床试验】项下）。
因为临床试验是在广泛多样的条件下进行的，在某个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在其他临床试验中的发生率进行直接比较，也不能反映实际观察到的发生率。
欧美关键的支持本品上市的临床研究的安全性数据：
最常见的不良反应有腹泻，皮疹，脱发和手足皮肤反应（国际医学用语词典（MedDRA）对应为手足感觉不良综合征）。
【临床试验】项）。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜治疗手段。
妊娠：育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者，药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。孕期应避免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才能应用于妊娠妇女。
在动物实验中已经发现索拉非尼有致畸性和胚胎-胎儿毒性（包括流产危险增加、发育障碍），并且这些危害作用在明显低于临床剂量时即出现。基于索拉非尼对多种激酶抑制的机理和动物实验结果，从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。
哺乳期妇女在索拉非尼的治疗期间应停止哺乳。
皮肤毒性：手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTCAE 1到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要停用索拉非尼。
高血压：服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应定期监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑停用索拉非尼。
出血：服用索拉非尼治疗后可能增加出血机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑停用索拉非尼。
华法林：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或INR升高。对合用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。
伤口愈合并发症：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行正式的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。
心肌缺血和/或心肌梗死：在试验11213中，治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率（2.9%）高于安慰剂组（0.4%）。在试验100554中，治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率为2.7%，在安慰剂组的发生率为1.7%。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组这两项试验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或停用索拉非尼的治疗。
胃肠道穿孔：胃肠道穿孔较为少见。在服用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃肠道穿孔和腹腔内肿瘤无关。应停止本品治疗（见【临床试验】
肾细胞癌：
在以下4个临床试验中进行了索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的安全性及有效性研究：
试验11213是一项III期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括了903名至少接受过一次化疗或免疫治疗的不能手术或转移性肾癌患者。主要研究终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要研究终点是肿瘤反应率(RR)。患者被随机分为两组，试验组索拉非尼0.4g，每日两次（N=451），对照组给予安慰剂（N=452）。两组的基线人口统计学特征是均衡的。接近一半的患者ECOG*评分为0，另一半的患者为MSKCC**低预后组（* ECOG：东部肿瘤协作组；** MSKCC：纽约斯隆?凯特琳纪念癌症中心）。
影像学可见的血管侵犯和/或肝外播散
最终分析显示：索拉非尼相对于安慰剂在总生存期（OS）方面的优势具有统计学意义(HR=0.69，P=0.00058，见表18和图4)。在预设的分层因素（ECOG评分、影像学可见的血管侵犯和/或肝外肿瘤扩散出现与否，以及地区）中，风险比支持索拉非尼优于安慰剂。索拉非尼组的肿瘤进展时间（TTP）值高于安慰剂组（HR：0.58，p=0.000007，见表18和图5）。亚组分析结果中，乙型肝炎病毒阳性（实验室检查结果）患者的总生存期见表19和图6；丙型肝炎病毒阳性（实验室检查结果）患者的总生存期见表20；既往接受过TACE治疗的患者总生存期见表21。
表18：试验100554的有效性结果
疗效参数 索拉非尼
（N=299） 安慰剂
（N=303） P值 HR
（95% CI）
总生存期（OS）[中位数，天
（95% CI）]
324
(286, 405) 241
(206, 276) 0.00058* 0.69
(0.55, 0.87)
肿瘤进展时间(TTP)**[中位数，天
（95% CI）] 168
(126, 210) 86
(82, 120) 0.000007 0.58
(0.45, 0.74)
CI：置信区间，HR：风险比
*在一项比较中，如果p值<0.0077，则可认为此项比较具有统计学意义（O’Brien Fleming停止边界）
**根据RECIST标准判断的影像学进展
图4：试验100554中总生存期（OS）的Kaplan-Meier曲线（意向治疗人群）
图5：试验100554中肿瘤进展时间（TTP）的Kaplan-Meier曲线（意向治疗人群）
表19：试验100554中乙型肝炎病毒阳性患者总生存期*
索拉非尼组（N =40） 安慰剂组(N=31)
中位总生存期（天） 359 186
风险比（HR）
(95% C.I.) 0.67
(0.35, 1.31)
*由于样本量有限，对亚组分析结果的解释应谨慎。
图6：试验100554中乙型肝炎病毒阳性患者生存曲线
表20：试验100554中丙型肝炎病毒阳性患者总生存期*
索拉非尼组（N =93） 安慰剂组(N=84)
中位总生存期（天） 426 241
风险比（HR）
(95% C.I.) 0.50
(0.33, 0.78)
*由于样本量有限，对亚组分析结果的解释应谨慎。
表21：试验100554中既往接受过TACE治疗的患者总生存期
索拉非尼组（N =86） 安慰剂组(N=90)
中位总生存期（天） 362 302
风险比（HR）
(95% C.I.) 0.75
(0.49, 1.14)
*由于样本量有限，且存在基线不均衡因素，对亚组分析结果的解释应谨慎。