【产品名称】恩曲替尼胶囊
【英文名称】 Entrectinib Capsules
【规格】200mg*45粒/盒
【生产厂家】Bigbear Pharmaceutical Laos

【概括】
恩曲替尼是一款针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。

【适应症】
1、患有转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，其肿瘤为ROS1-阳性。
2、12岁及以上患有实体瘤的成人和儿童患者，该患者：
   ①具有神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合而没有已知的获得性抗性突变；
   ②转移性或手术切除可能导致严重并发症；
   ③在治疗后有进展或没有令人满意的替代疗法。

【贮存】
在20°C至25°C的干燥处保存。短途外出温度允许至15–30°C(59–86°F)。

【 用法用量】
1、ROS1-阳性非小细胞肺癌的推荐剂量：每次口服600 mg，每日一次。
2、NTRK基因融合阳性实体瘤的推荐剂量：
  ①成人：每次口服600 mg，每日一次；
  ②12岁及以上的儿童患者：推荐剂量基于体表面积（BSA），如下所示：
    •BSA大于1.50 ㎡：每次口服600 mg，每日一次；
    •BSA1.11至1.50 ㎡：每次口服500 mg，每日一次；
    •BSA0.91至1.10 ㎡：每次口服400 mg，每日一次。

【 不良反应】
 1、常见：
1）腹部或胃痛或压痛、视力模糊、灼热、蠕动感。
2）瘙痒、麻木、刺痛、“针扎”或刺痛感、色觉变化。
3）陶土色便、意识模糊、尿色暗、食欲下降、（智力、短时记忆、学习能力和注意力）缺陷。
4）夜间视力困难、头晕、发烧、头痛、眼睛对阳光的敏感性增加。
5）皮疹、关节（疼痛、僵硬或肿胀）、食欲不振、腰痛、侧痛。
6）恶心呕吐、平衡问题、困倦或异常困倦、脚或小腿肿胀。
7）睡眠困难、异常疲倦或虚弱、眼睛或皮肤泛黄。
2、不常见：
1）胸痛、尿量减少、颈静脉扩张、复视。
2）极度疲劳、昏厥、呼吸不规则、不规则心跳复发。
3）失忆、记忆力问题、说话问题、（看到、听到或感觉到不存在的东西）、（面部、手指、脚或小腿）肿胀。
4）胸闷、记忆困难、呼吸困难、体重增加。

【注意事项】
1、充血性心力衰竭：在接受恩曲替尼临床试验的355名患者中，充血性心力衰竭（CHF）发生率为3.4%，包括3级（2.3%）。
2、中枢神经系统效应：接受恩曲替尼治疗的患者出现了广泛的中枢神经系统（CNS）不良反应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍。
3、骨折：恩曲替尼增加了骨折的风险。在一个扩大的安全性试验中，338名成人患者和30名儿童患者接受恩曲替尼治疗，5%的成人患者和23%的儿童患者发生骨折。
4、肝毒性：在接受恩曲替尼治疗的355例患者中，42%的患者出现不同级别的AST升高，36%的患者出现不同级别的ALT升高。3-4级的AST或ALT升高分别发生在2.5%和2.8%的患者中；由于4.5%的患者在治疗后没有进行肝功能检查，因此其发生率可能被低估。
5、高尿酸血症：355名接受恩曲替尼临床试验的患者中，32名患者（9%）出现高尿酸血症，并伴有症状和尿酸水平升高。
6、QT间期延长：355名患者在服用恩曲替尼后，3.1%的患者至少有一次基线后心电图评估的QTcF间期延长>60ms，0.6%的患者出现QTcF间期>500ms。
7、视力障碍：恩曲替尼临床试验的355名患者中，21%的患者出现视力变化，包括1级（82%）、2级（14%）和3级（0.8%）。
8、胚胎毒性：基于人类先天性突变导致TRK信号改变的文献报道、动物试验的发现以及其作用机制，孕妇服用恩曲替尼时会对胎儿造成伤害。

【作用机制】
恩曲替尼是原肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRK）TRKA、TRKB和TRKC（分别由神经营养酪氨酸受体激酶[NTRK]基因NTRK1、NTRK2和NTRK3编码）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1（ROS1）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制剂，IC50值为0.1至2nM。恩曲替尼还抑制JAK2和TNK2，IC50值>5 nM的。恩曲替尼的主要活性代谢物M5对TRK、ROS1和ALK的体外活性相似。

【安全与疗效】
1、ROS1阳性非小细胞肺癌
恩曲替尼的疗效在ROS1阳性转移性NSCLC患者的合并亚组中进行评估，这些患者接受不同剂量和计划的恩曲替尼（90%每天口服一次600 mg），并被纳入三个多中心、单臂、非盲临床试验之一：ALKA，STARTRK-1（NCT02097810）和STARTRK-2（NCT02568267）。
对51例ROS1阳性NSCLC患者进行疗效评价。总缓解率为78%，其中完全缓解6%，部分缓解73%；缓解持续时间（DOR）≥ 9个月，≥ 12个月，≥ 18个月的比例分别为70%，55%，30%。

2、NTRK基因融合阳性实体瘤
恩曲替尼的疗效是在一个成年患者的合并亚组中评估的，这些患者具有NTRK基因融合的不能切除或转移性实体瘤，这些患者被纳入三个多中心、单臂、非盲临床试验中：ALKA、STARTRK-1（NCT02097810）和STARTRK-2（NCT02568267）。
对54例NTRK基因融合实体瘤成人患者中进行疗效评估。总缓解率为57%，其中完全缓解7.4%，部分缓解50%；缓解持续时间（DOR）≥ 6个月，≥ 9个月，≥ 12个月的比例分别为68%，61%，45%。

【生产厂家介绍】
大熊制药是老挝国家正规的化学制药企业之一，在投资者与老挝卫生部长的陪同下经过长达两年的考察，最终定工厂位置于老挝国家首都（万象市）。于2020年开始筹备，于2021年工厂建成，总厂投入大量资金开展产业升级工作，打造了具有国际化先进生产水平生产车间，也为改变老挝国缺医少药局面做出了重要贡献。2年来，大熊制药持续创新，稳健经营，逐步壮大，经营范围不断拓展，发展业绩保持优良，主要经济指标始终处于老挝国内同行业前列。标志着大熊制药开启了打造老挝国内领先世界一流现代制药集团的新篇章。

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